来源丨晚点LatePost
作者丨贺乾明
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2020 年 1 月最后一周，一位研究员拿到张黑白照片，看起来像星空摄影的底片，黑色星星分布在白色天空。但它们实际不是星星，而是被培育成特定形状的刺突蛋白。这一次，研究员看到蛋白形成了最有机会成为疫苗的形状。
五个月后，全球首支新冠肺炎病毒疫苗紧急投入使用，之后又有约 20 款疫苗被陆续用来抵御新冠肺炎病毒的冲击。
随着疫苗接种率逐步提高，在 2021 年 1 月 9 日世卫组织报告创当时纪录的单日新增 81.04 万例确诊病例后，全球日增病例数稳步下降。扛过德尔塔（Delta）变异毒株侵扰后，日增病例数保持在 30 万至 50 万区间。
然而去年 11 月在南非发现的奥密克戎（Omicron）变异株扭转了这种趋势，轻易攻破由 75 亿剂次疫苗构成的免疫屏障，成为多个国家或地区最主要的新冠病毒变种。在韩国、以色列、美国、英国、德国等地，目前新增的新冠病毒确诊病例几乎都是感染奥密克戎变异株。
图：新冠病毒奥密克戎毒株 2021 年 11 月出现后每日新增新冠肺炎确诊病例暴增。来自 Wind。
与此同时，跟疫苗同期研发、以原始毒株为对象的新冠特效药，仍然显示对奥密克戎毒株较强的治疗效果，被视作病毒穿透疫苗保护力后的一种重要补充，帮助缓解或者避免潜在的医疗资源挤兑。
据初步的临床试验数据，默沙东和 Ridgeback Biotherapeutics 研发的药物 Molnupiravir ，以及辉瑞研发的 Paxlovid 的口服特效药，如果在感染新冠后五天内服用，可以减少 30 % 和 89% 的住院（重症）和死亡率。
2022 年 2 月，效果更好的 Paxlovid 成为新冠肺炎疫情爆发以来、首款得到中国国家药监局批复的进口防疫药物。3 月 9 日，中国医药集团与辉瑞制药签订协议，获得今年 Paxlovid 在中国大陆的代理权。
为什么同样是基于原始新冠病毒或者早期变种的研究成果，疫苗的保护力显著削弱，而特效药的治疗效果几乎没有什么损失？这是我们在本期 TECH TUESDAY 试图回答的核心问题。
疫苗和特效药的运作机制截然不同
新冠病毒借助刺突蛋白与人体细胞外侧的 ACE2 受体结合，然后进入人体细胞，释放基因组、劫持细胞内的蛋白质翻译和核酸复制机器，产生更多的病毒，感染更多人体细胞，从而引发症状。
人们可以在病毒与人体细胞结合或者是在人体内复制过程中找到靶点，阻断病毒感染人体。
图：新冠病毒进入人体细胞复制的过程，以及可以阻断的节点。来自中国科学院团队发布的论文。
起到预防作用的疫苗，靶点是新冠病毒上的刺突蛋白。
人类感染新冠病毒、借助免疫系统将其清除后，就会以病毒上的刺突蛋白为 “引子” 形成免疫记忆。之后，如果人体细胞再发现有相同刺突蛋白的病毒，就会召集免疫细胞将其清除。
换句话说，刺突蛋白相当于新冠病毒的 “脸”，是人体免疫系统识别病毒并将其清除的关键。
很多疫苗是把减活或灭活（去除毒性）的新冠病毒注射人体内，让人体的免疫系统识别新冠病毒上的刺突蛋白，清除病毒并形成免疫记忆。
也有新型疫苗用其他的方式帮人体形成免疫记忆，比如辉瑞和 BioNTech 研发的 mRNA 疫苗，可以指导人体细胞生成无害但足以引发免疫反应的新冠病毒上的刺突蛋白。
一旦病毒基因突变 —— 刺突蛋白有较多改变 —— 超出疫苗和人体免疫系统的认知范畴，就会突破保护。临床数据显示，任何一款疫苗都不能百分百预防感染。
而研发对抗新冠病毒的特效药，则是在病毒复制过程中找关键的蛋白质作为 “靶点”，阻断病毒复制。不同的特效药靶点不同，直接影响药物的效果和副作用。
比如辉瑞研发的特效药 Paxlovid，靶点是一种叫 “3 CL” 的蛋白酶，它是新冠病毒复制过程中的关键物质。Paxlovid 中的成分可以抑制 3 CL 蛋白酶，不让它发挥作用，起到阻挡病毒复制的作用。
3 CL 蛋白酶只在新冠病毒中存在，而人体中没有。出于安全考虑，辉瑞对服用这款药物的人群也有限制：12 岁以上，体重超过 80 斤。
而默沙东研发的 Molnupiravir，则是在病毒复制快要结束、形成新的病毒 RNA 时，加入错误的成分让病毒死亡。
因为人体细胞本身也有合成 RNA 的过程，所以默沙东的药物也被认为会对人体有潜在伤害，专家建议孕妇不要服用。
刺突蛋白比药物靶点更容易突变
是疫苗和药物效力分化的根源
如前所述，假如冠状病毒的刺突蛋白不变，人通过注射疫苗或者病毒感染形成的抗体，基本都有较强的保护力。这是疫苗能预防早期毒株感染的原因，也是难以抵御奥密克戎毒株感染的根源。
据明尼苏达大学研究团队刊发在《自然》杂志上的论文，与新冠病毒原始毒株相比，奥密克戎的刺突蛋白发生 30 多处基因突变，大多集中在它跟人体细胞结合的地方。而原来的新冠病毒德尔塔毒株在这里只有 3 处突变。
这意味着，接种此前研发的新冠疫苗或感染其他新冠毒株形成的免疫记忆，很难让细胞认出来奥密克戎，并及时清除它。
而口服特效药发挥作用的靶点，如辉瑞的 Paxlovid 针对的 3 CL 蛋白酶，属于冠状病毒的 “保守区”，基本不会发生基因突变。根据斯坦福大学冠状病毒抗病毒和耐药性数据库，奥密克戎毒株跟新冠病毒原始毒株相比，3CL 蛋白酶没发生变化，所以 Paxlovid 效果也不会受到影响。
现在，新冠疫苗生产商如辉瑞、Moderna、科兴生物等都表态要研发针对奥密克戎毒株的疫苗，但还没有哪家的新疫苗投入使用。
而默沙东和辉瑞的特效药已经进入量产阶段。辉瑞在 2021 年底称，2022 年将会生产 1.2 亿个疗程的 Paxlovid，一部分会低价卖给中低收入国家，收入水平高的国家价格相对更高。美国政府采购了 2000 万个疗程的 Paxlovid，单价（一个疗程价格）为 529 美元，约合人民币 3350 元。
接种疫苗不再那么有效地防止感染新冠
但仍是最经济有效的防疫手段
过去，人类发现一种新病毒到研发出口服特效药，通常需要 10 多年时间，比如研发抗艾滋病病毒的特效药花了 15 年，而新冠病毒特效药看上去只用了两年。
这是人类之前多年的研究积累缩短了整个研发时间，在辉瑞的特效药 Paxlovid 身上，能看到人们对抗非典和艾滋病的身影。
Paxlovid 的成分有两种，一种是抑制 3CL 蛋白酶的奈玛特韦（Nirmatrelvir）。它可以追溯到辉瑞 2002 年研发抗非典 SARS 病毒特效药。因为非典疫情快速过去，药物研发被搁置。
Paxlovid 的另一种成分是利托那韦（Ritonavir）。它是治疗艾滋病的常用药物，也能抑制病毒复制过程中发挥作用的蛋白酶。在新冠疫情早期，它也被用来治疗感染病毒的患者，发现没效果后，世界卫生组织建议停止使用。在 Paxlovid 中，利托那韦的作用是减缓奈玛特韦在人体内的分解，使其尽可能长的保持效果。
而默沙东的特效药 Molnupiravir，则可以追溯到 2015 年科学家们为 “委内瑞拉马脑炎病毒” 研发治疗药物。
疫苗同样如此。比如辉瑞与 BioNTech 合作研发的 mRNA 疫苗，是 2008 年在艾滋病上失败后保留下来的成果。
现在多个国家的制药公司和研究机构都在加速研究效果有保障的特效药，但思路大多相同——在病毒复制过程中找到不易突变且有效的靶点。
但不论是默沙东还是辉瑞的抗病毒药物，主要作用还是在治疗感染新冠病毒的轻至中度患者，减少他们发展成重症或死亡的概率。对于新冠肺炎的重症患者，目前还没有特效的药物。
而疫苗虽然面对奥密克戎不再那么有效地防止感染，但可以帮一部分人避免出现感染症状、且有很高防重症的能力——接种原来的疫苗形成的抗体记忆，就算无法识别奥密克戎毒株上的刺突蛋白，但清除新冠病毒的能力还在。据中国国家卫健委数据，截至 3 月 14 日，中国大陆共有 11984 例新冠肺炎确诊病例，而重症仅有 8 例。
许多国家卫生机构和科学家也认为，目前对抗奥密克戎毒株的有效方式，除了隔离、戴口罩等预防措施，就是注射新冠疫苗加强针。大量的研究报告也指出无论哪种疫苗，注射第三针加强针后，都能在一段时期内比较有效地防止感染奥密克戎毒株的人员出现症状，并极大减少重症或者死亡的发生概率。
就像免疫学博士尤拉·比斯在《免疫》中写到的，疫苗接种起效果的方式，是号召大部分人打疫苗，从而保护一小部分人 —— 他们可能是年长者、幼儿或者孕妇 —— 当群体中足够多的免疫功能完善的人接种疫苗，才能撑起群体免疫的效应，帮助抵御疾病。
“公共健康不仅是 ‘为了’ 像我这样的人，而更是 ‘通过’ 我们 —— 实实在在通过我们的身体 —— 让一些造福大众的措施得以实现。” 尤拉·比斯说。
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